Abaloparatid injeksjon

Abaloparatid injeksjoner et kunstig syntetisert 34 aminosyrepeptid som er en analog av parathyroidhormonrelatert protein (PTHrP). Det virker ved selektivt å aktivere parathyreoideahormon type 1-reseptor (PTH1R). PTH1R tilhører den G-proteinkoblede reseptorfamilien, hovedsakelig uttrykt i bein og nyrer, og er et viktig mål for behandling av osteoporose. Etter binding til PTH1R aktiverer Abaparatide den intracellulære sykliske adenosinmonofosfat (cAMP) - proteinkinase A (PKA) signalveien, og fremmer osteoblastproliferasjon og differensiering. Sammenlignet med teriparatid (PTH1-34), har Abaparatide en skjevhet mot å aktivere PTH1R, mer tilbøyelig til å fremme osteogen aktivitet i stedet for osteoklastaktivitet, og forbedrer derved benremodelleringsubalanse.

​

Abaloparatid\AbaloparatidAcetatCOA

Analysesertifikat
Sammensatt navn	Abaloparatid
Karakter	Farmasøytisk karakter
CAS-nr.	247062-33-5
Mengde	10g
Emballasje standard	PE-pose+Al-foliepose
Produsent	Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd
Lott No.	202601090058
MFG	9. januar 2026
EXP	8. januar 2029
Struktur
Punkt	Enterprise standard	Analyseresultat
Utseende	Hvitt eller nesten hvitt pulver	Overensstemmende
Vanninnhold	Mindre enn eller lik 5,0 %	0.48%
Tap ved tørking	Mindre enn eller lik 1,0 %	0.35%
Tungmetaller	Pb Mindre enn eller lik 0,5 ppm	N.D.
	Som Mindre enn eller lik 0,5 ppm	N.D.
	Hg Mindre enn eller lik 0,5 ppm	N.D.
	Cd Mindre enn eller lik 0,5 ppm	N.D.
Renhet (HPLC)	Større enn eller lik 99,0 %	99.90%
Enkel urenhet	<0.8%	0.57%
Totalt antall mikrobielle	Mindre enn eller lik 750 cfu/g	170
E. Coli	Mindre enn eller lik 2 MPN/g	N.D.
Salmonella	N.D.	N.D.
Etanol (av GC)	Mindre enn eller lik 5000 ppm	500 spm
Lagring	Oppbevares på et forseglet, mørkt og tørt sted under 2-8 grader

Abaloparatid injeksjon, som en 34 peptid-analog av paratyreoideahormonrelatert peptid (PTHrP), har den farmakologiske kjernen av presis manipulering av PTH1R-reseptorens "dobbelte personlighet" - ved selektivt å stabilisere reseptorens spesifikke konformasjon, drive det spatiotemporale spillet mellom {{3}-signalstopping og presisjonssignalstans mellom - bendannelse og resorpsjon.

PTH1R tilhører den B-klasse G proteinkoblede reseptoren (GPCR), og dens kjernebiologiske trekk er eksistensen av to gjensidig utelukkende konformasjoner, R0 (G protein uncoupled high affinity conformation) og RG (G protein coupled high affinity conformation), som henholdsvis dominerer de helt forskjellige signalspektrene til vedvarende intracellulær cellestans {{4}+ signalaktivering av {{4}+ signalcelleaktivering {{4}) signal+svak - arrestinbinding, som danner den molekylære basis for reseptorens "dobbelte personlighet".
 

R0-konformasjonen er ikke avhengig av G-proteinkobling, og reseptorens intracellulære tredje ring (ICL3) er sterkt fosforylert med C--terminalen. Det ekstracellulære domenet (ECD) og transmembrandomenet (TMD) er i en "lukket" konformasjon, med ekstremt høy affinitet for ligander (Kd)<1nM).
Signalkarakteristikker: Etter ligandbinding rekrutterer R0-konformasjonen raskt - arrestin1/2, medierer opptak i det tidlige endosomet av reseptoren og aktiverer kontinuerlig G s-adenylatcyklase (AC) på endosommembranen, og produserer et vedvarende cAMP-signal i 60-90 minutter. Samtidig aktiverer sterk kobling med G q PLC-IP3-Ca ² ⁺-banen, og fremmer betydelig ekspresjonen av benresorpsjonsrelaterte gener.

Funksjonell skjevhet: Hovedsakelig fokusert på osteoklastaktivering og kalsiumhomeostaseregulering, med osteogene effekter ledsaget av sterk benresorpsjon, er det kjernen som driver konformasjonen for hyperkalsemi og beinomsetningsubalanse.
Ligandpreferanse: Teriparatid (PTH 1-34) har en 3,2 gangers affinitet for R0-konformasjon sammenlignet med RG, noe som gjør det til en typisk R0-skjev ligand.

RG-konformasjon: Kortsiktig syntetisk personlighet av forbigående signaler
Konformasjonstrekk: RG-konformasjon er strengt avhengig av Gs proteinkobling, med lave fosforyleringsnivåer ved C-enden av reseptor ICL3. ECD-TMD viser en "åpen" konformasjon, og ved ligandbinding utløser den raskt G-protein GDP-GTP-utveksling med moderat affinitet (Kd 1-5nM).

Signalkarakteristikker: Ligandbinding aktiverer bare G s-AC på overflaten av cellemembranen, og genererer et øyeblikkelig cAMP-signal i 15-30 minutter, som raskt avtar etter signaltoppen; Nesten frakobling av G q, ekstremt svak rekruttering av - arrestin, forsinket endocytose av reseptorer og ubetydelig intracellulær cAMP-signalering.
Funksjonell preferanse: Den er hovedsakelig preget av proliferasjon og differensiering av osteoblaster, syntese av benmatrise, svak aktivering av benresorpsjon og ekstremt lav kalsiumeffekt, noe som gjør den til en ideell konformasjon for bensyntesemetabolisme.
Ligandpreferanse: Abalotide har en affinitet for RG-konformasjon som er 8,7 ganger så stor som R0, noe som gjør det til det eneste sterkt RG-forutsette kliniske stoffet som er tilgjengelig for øyeblikket.

Den molekylære bryteren for "dobbel personlighet": det obskure nøkkelstedet for PTH1R konformasjonsovergang

 

Konformasjonsovergangen til PTH1R reguleres av tre obskure nøkkelrester, som bestemmer ligandsignalskjevheten:
His223 (ICL2): Binder sterkt til - arrestin i R0-konformasjonen, og blokkeres av G-er i RG-konformasjonen, og blokkerer - arrestin-rekruttering.
Ser489/Ser493 (C-terminus): Fosforylert av GRK4/6 i R0-konformasjonen, tjener som et - arrestinbindingssted; Fosforylering hemmes i RG-konformasjonen, og - arrestin kan ikke binde stabilt.
Phe334 (TMD6): TMD6 skifter utover i RG-konformasjonen, og åpner Gs bindingslomme; TMD6-invaginasjon i R0-konformasjon, G s dissosiasjon og forbedret - arrestinbinding.

Referanseinformasjonskilde:

1. Vilardaga JP, et al. Molekylær basis for parathyroidhormonreseptorsignalering og trafficking: et familie B GPCR-paradigme. Trends Pharmacol Sci. 2012
2. Dean T, et al. Bindingsselektivitet av Abaloparatid for PTH-Type-1-reseptorkonformasjoner og effekter på nedstrømssignalering. Endokrinologi. 2016.
3. White AD, et al. Endosomal parathyroidhormonreseptorsignalering. Am J Physiol Cell Physiol. 2022.
4. Sutkeviciute I, et al. Romlig skjevhet i cAMP-generering bestemmer biologiske responser på PTH type 1-reseptoraktivering. J Biol Chem. 2022.
5. Chinese Journal of Pharmacology Fremgang i utviklingen av konformasjonsdynamikk og partiske agonister for B-klasse GPCR to tusen og tjue-fire

Abaloparatid injeksjonhar 76 % homologi med naturlig PTHrP (1-34) og bare 41 % homologi med PTH (1-34). Tre ikke-konservative aminosyresubstitusjoner er nøkkelen til dens nøyaktige låsing av RG-konformasjon og bryte balansen mellom PTH1R "dobbel personlighet", og skiller den fullstendig fra R0-skjevheten til teriparatid.

22. plass: Asp → Glu-Selektiv forbedring av G s

 

Strukturell nisjeeffekt: Den 22. Asp-sidekjeden til naturlig PTHrP er kort og har svak hydrogenbinding, noe som lett kan føre til reseptorkonformasjonsforskyvning mot R0; Abalotide erstattes med Glu, sidekjeden forlenges med 1 CH 2, og karboksylgruppen danner en dobbel hydrogenbinding med Arg231 i RG-konformasjonen, noe som betydelig forbedrer koblingsstabiliteten til G s.
Virkningen av signaluklarhet: Gs-bindingskonstanten økte med 2,8 ganger, cAMP-signalet EC50 reduserte med 2,3 ganger (0,8nM vs 1,8nM), og den forbigående aktiveringseffektiviteten til cellemembran-cAMP ble betydelig forbedret.
Konform låsing: Glu22 sterisk hindring forhindrer TMD6-invaginasjon, hemmer reseptorkonformasjonsovergang til R0 og skjermer kontinuerlig - arrestinbindingssteder (His223, Ser489).

28. plassering: Glutamin (Gln)→ Leucin (Leu) - hydrofob interaksjonsrekonstruksjon

 

Strukturell nisjeeffekt: Den 28. Gln av naturlig PTHrP er en polar rest med dårlig kompatibilitet med den hydrofobe lommen til reseptoren ECD; Abalotide erstattes med hydrofob Leu, og danner sterke hydrofobe klynger med Phe108 og Val129 av reseptoren ECD, og ​​tilpasser seg nøyaktig til det åpne grensesnittet til ECD-TMD i RG-konformasjon.
Signalnisjepåvirkning: RG-konformasjonsaffinitet økte med 4,1 ganger, R0-konformasjonsaffinitet redusert med 52 %, og konformasjonsselektivitetsforhold (RG/R0) økte fra 1,2 til 8,7.
Hemming av endocytose: Leu28 forstyrrer det hydrofobe bindingsgrensesnittet mellom liganden og - arrestin, noe som resulterer i en 61 % reduksjon i - arrestin rekrutteringseffektivitet. Reseptorendocytose er forsinket til 60 minutter (sammenlignet med 15 minutter for teriparatid).

34. plassering: Glutamin (Gln)→ 2-metylanin (Aib) - C-terminal sterisk hindringsregulering

 

Strukturell effekt: Den 34. Gln av naturlig PTHrP er en fleksibel rest som lett induserer konformasjonsendringer i C-enden av reseptoren og fremmer fosforylering av GRK; Abalotide erstattes med den ikke-naturlige aminosyren Aib, og danner en stiv sterisk hindring ved C--terminalen for å forhindre at reseptoren nærmer seg ICL3.
Signalpåvirkning: Fosforyleringsnivået til Ser489/Ser493 mediert av GRK4/6 sank med 73 %, den stabile bindingen av - arrestin ble fullstendig blokkert, og det intracellulære cAMP-signalet forsvant nesten.
Signaltermineringsakselerasjon: Aib34 reduserer stabiliteten til ligandreseptorkomplekser, forkorter liganddissosiasjonshalveringstiden- (τ av) til 30 sekunder (180 sekunder for teriparatid), og terminerer raskt cAMP-signaler.

Referanseinformasjonskilde:

1. Hattersley G, et al. Molekylær gjenkjennelse av to endogene hormoner av den humane parathyroidhormonreseptoren-1. J Biol Chem. 2022.
2. Peptid-DB. Abaloparatid: molekylær modifikasjon og konformasjonsselektivitet. 2026.
3. Leder BZ, et al. Differensiell signalering og anabole virkninger av Abaloparatid og Teriparatide i menneskelige osteoblaster. J Bone Miner Res. 2021.
4. MCE. Abaloparatid (BA 058) strukturelle og farmakologiske egenskaper. 2026.
5. Journal of Medicinal Chemistry. Anvendelse av ikke-naturlige aminosyremodifikasjoner i GPCR-biased agonister to tusen og tjue-fem

Cellemembran: det absolutte hjemmefeltet for cAMP-signalering

 

92 % av cAMP-signalet tilAbaloparatid injeksjoner konsentrert på cellemembranen, og RG-konformasjonen er sterkt uttrykt på overflaten av osteoblastmembranen PTH1R. Signalet overføres direkte til den osteogene effektoren uten romlig tap.
Cellemembran cAMP aktiverer fortrinnsvis membran-bundet PKA, rettet mot reguleringen av osteoblastmembranreseptorer og ionekanaler (som Ca ² ⁺ - ATPase), fremmer kalsium- og fosforavsetning og benmatrisemineralisering.

Intern kropp: Hemming av - arrestinsignal borte fra hjemmet

 

Endocytosehastigheten til reseptorer mediert av Abalotide er bare 24 % (78 % for Teriparatide), og det er nesten ingen G s-kobling av reseptorer i endosomet. cAMP-signalet i endosomet er mindre enn 5 % av cellemembranen.
Endosomalt --arrestin kan ikke danne signalkomplekser, aktiverer ikke endoplasmatisk retikulum ERK- og JNK-veier, og blokkerer transkripsjonen av vedvarende benresorpsjonsgener (som RANKL og CTSK).

Effektiv inngang av osteogene signaler inn i kjernen og avskjæring av osteoklastsignaler

 

CAMP PKA fosforylert Runx2/Osterix går raskt inn i kjernen (10 minutter) og binder seg til den osteogene genpromotoren, noe som resulterer i en 3,7 ganger økning i transkripsjonsaktivitet.
På grunn av dens svake intensitet og korte varighet, kan ikke - arrestin-ERK-signalet effektivt komme inn i kjernen, og aktiveringen av osteoklastrelaterte transkripsjonsfaktorer (NFATc1, c-Fos) hemmes. RANKL/OPG-forholdet øker bare med 38 % (teriparatid er 112 %).

Referanseinformasjonskilde:

1. Vilardaga JP, et al. PTH-reseptor-1 signalmekanistisk innsikt og terapeutiske utsikter. Nat Rev Endocrinol. 2023.
2. Whalen EP, et al. Sammenlignbar innledende engasjement av intracellulære signalveier av parathyroidhormonreseptorligander. J Bone Miner Res. 2021.
3. Frolik W, et al. Abaloparatid viser større osteoanabolsk respons og høyere cAMP-stimulering og -arrestinrekruttering enn teriparatid. J Pharmacol Exp Ther. 2020.

Populære tags: abaloparatid injeksjon, Kina abaloparatid injeksjon produsenter, leverandører