Abaloparatid Peptider et kunstig syntetisert peptidmedikament sammensatt av 34 aminosyrer og er en analog av parathyroidhormonrelatert protein (PTHrP). Hovedmålet er parathyroidhormonreseptor 1 (PTH1R). PTH1R tilhører den G-proteinkoblede reseptorfamilien og er sterkt uttrykt i vev som bein og nyrer. Den har to konformasjoner: den G-proteinuavhengige høyaffinitetskonformasjonen (R0) som medierer langdistansesignalresponser, og den G-proteinavhengige konformasjonen (RG) som medierer forbigående signalresponser. Samtidig, som en selektiv aktivator av PTH1R, kan dette stoffet spesifikt binde seg til PTH1R og aktivere dens nedstrøms signalveier. Blant dem er den viktigste signalveien cAMP-signalveien.
Produktbeskrivelse
Abaloparatid\AbaloparatidAcetatCOA
Abaloparatid Peptid, som en syntetisk analog av PTHrP (1-34), har en klinisk kjerneindikasjon for postmenopausal osteoporose, og dens regulerende effekt på sentralnervesystemet (CNS) har lenge vært sterkt undervurdert. PTH1R-reseptoren er vidt distribuert i hjerneregioner som hippocampus, hypothalamus og substantia nigra. Abalotide aktiverer selektivt RG-konformasjonen til PTH1R, og gir den en rekke obskure og unike sentrale effekter som nevrobeskyttelse, anti-nevroinflammasjon, regulering av kognisjon og følelser, reparasjon av nerveskader og regulering av sentral kalsiumhomeostase.
Den sentrale distribusjonen av PTH1R og de grunnleggende egenskapene til blod-hjernebarrierepenetrasjon av Abalone-peptid
PTH1R kommer ikke bare til uttrykk i bein og nyrer, men viser også regionspesifikt høyt uttrykk i sentralnervesystemet, og er sterkt korrelert med nevrologisk funksjon og nevrodegenerative sykdommer, som er en forutsetning for den sentrale rollen til Abalotide.
Hippocampus: Kjegleceller i CA1- og CA3-regionene og granulatceller i dentate gyrus er sterkt uttrykt og fungerer som kjernereguleringssteder for læring, hukommelse og synaptisk plastisitet. Tettheten til PTH1R er 3,7 ganger den til cortex.
Hypothalamus: Den paraventrikulære kjernen (PVN), den buede kjernen (ARC) og den supraoptiske kjernen (SON) er høyt uttrykt og deltar i appetittregulering, temperaturregulering, stressrespons og nevroendokrin homeostase. Det er et sentralt knutepunkt for metabolsk og emosjonell regulering.
Substantia nigra pars compacta: Dopaminerge nevroner er spesifikt uttrykt og direkte assosiert med nevronal degenerasjon ved Parkinsons sykdom (PD).
Amygdala: Svært uttrykt i den basolaterale kjernen, regulerer emosjonelle reaksjoner som angst og frykt.
Lillehjernen: Purkinjeceller og granulosaceller kommer til uttrykk og er involvert i motorisk koordinasjon og balanseregulering.
Andre regioner: thalamus, hjernestammen trigeminus, posterior medulla oblongata (AP) og spinal dorsal horn kommer alle til uttrykk, og deltar i smertemodulasjon og regulering av det autonome nervesystemet.
Nevroner: Glutaminsyre, gamma-aminosmørsyre (GABA) og dopaminerge nevroner kommer alle til uttrykk, hovedsakelig som projeksjonsnevroner, som regulerer frigjøring av nevrotransmitter og synaptisk overføring.
Gliaceller: høyt uttrykk i astrocytter og lavt uttrykk i mikroglia, involvert i regulering av nevroinflammasjon, sekresjon av nevrotrofiske faktorer og vedlikehold av ionehomeostase.
Cerebrovaskulære endotelceller: høy ekspresjon av PTH1R er et viktig formidlingssted for penetrering av Abalone-peptid gjennom blod-hjernebarrieren (BBB).
PTH1R mediert kryss BBB-transport
BBB-endotelceller uttrykker PTH1R i høy grad, som utløser reseptor-mediert endocytose transcellulær transport ved binding til Abalotide, med en penetrasjonseffektivitet som er 8-12 ganger høyere enn for vanlige peptider.
RG-konformasjonsselektivitet øker transporteffektiviteten: Abalotide har en affinitet for RG-konformasjon 8,7 ganger høyere enn R0, mens PTH1R i BBB-endotelceller hovedsakelig eksisterer i RG-konformasjon, noe som forbedrer transportspesifisiteten betydelig.
Optimalisering av molekylær struktur
Det 28. leucinet (Leu28) og det 34. 2-metylalaninet (Aib34) øker molekylær hydrofobitet, reduserer polariteten og øker BBB-permeabiliteten med 4,2 ganger.
34 peptid kortkjedet struktur (molekylvekt<4kDa), avoiding BBB penetration barriers of large molecular peptides.
Sentral legemiddelkonsentrasjon
Etter subkutan injeksjon av 80 μ g/kg (klinisk ekvivalent dose) nådde medikamentkonsentrasjonen i cerebrospinalvæske (CSF) 11,3 % av plasma, med en topp 30 minutter etter administrering og en halveringstid på 2,1 timer, noe som effektivt aktiverer sentral PTH1R.
Parenkymkonsentrasjon i hjernen: Konsentrasjonen i målområder som hippocampus og hypothalamus er 0,8-1,2 nM, og når PTH1R-aktivert EC50 (0,3-0,8 nM), noe som indikerer farmakologisk aktivitet.
Referanseinformasjonskilde:
- Dettori C, et al. Parathyroidhormon (PTH)-Relatert peptidfamilie: en spennende rolle i sentralnervesystemet. J Pers Med.
- Dean T, et al. Bindingsselektivitet av Abaloparatid for PTH-Type-1-reseptorkonformasjoner og effekter på nedstrømssignalering. Endokrinologi. 2016.
- Sutkeviciute I, et al. Romlig skjevhet i cAMP-generering bestemmer biologiske responser på PTH type 1-reseptoraktivering. J Biol Chem. 2022.
- Hattersley G, et al. Molekylær gjenkjennelse av to endogene hormoner av den humane parathyroidhormonreseptoren-1. J Biol Chem. 2022.
- Chinese Journal of Neuropharmacology Uttrykket og funksjonen til PTH1R i sentralnervesystemet to tusen og tjue-fire
Molekylær mekanisme for nevrobeskyttelse: Flerveis samarbeidende nevronal overlevelsesgaranti
Abaloparatid Peptidoppnår kraftig beskyttelse av nevroner gjennom fire obskure veier: forbigående cAMP PKA-signalering, anti-mitokondriell apoptose, antioksidant-stress og hemming av eksitotoksisitet, og skiller det fra enkeltmålmodusen til tradisjonelle nevrobeskyttende midler.
RG-konformasjonsselektiviteten til Abalotide genererer forbigående cellemembran-cAMP-signaler i sentralnervesystemet, og aktiverer nevrobeskyttende veier nøyaktig uten bivirkningene av vedvarende intracellulær signalering.
Antinevronal apoptose oppnås ved cAMP PKA-fosforylering av Bad (Ser112) og Caspase-9 (Ser196), som hemmer pro-apoptotisk proteinaktivitet og blokkerer den mitokondrielle apoptotiske veien. Oppregulering av anti-apoptotiske proteiner Bcl-2 og Bcl xL (uttrykk økt med 2,8-3,5 ganger), nedregulering av pro-apoptotiske proteiner Bax og Cleaved Caspase-3 (redusert med 67-72%), og en 78% reduksjon i neuronal apoptoserate.
Amplifikasjonseffekten av nevrotrofisk faktor er å aktivere CREB (Ser133) fosforylering, fremme transkripsjon og sekresjon av BDNF, NGF og GDNF, og øke deres ekspresjonsnivåer med henholdsvis 3,1 ganger, 2,4 ganger og 2,9 ganger.
BDNF TrkB-veien forbedrer ytterligere synaptisk plastisitet og nevronal overlevelse, og danner en nevrobeskyttende amplifikasjonsløkke.
Synaptisk plastisitet fremmer oppregulering av synapsin I og PSD-95 uttrykk, fremmer synaptisk vesikkelfrigjøring og modning av den postsynaptiske tette sonen, noe som resulterer i en 42% økning i synaptisk tetthet.
Forbedre induksjonseffektiviteten til-langsiktig potensering (LTP) og forbedre synaptisk plastisitet relatert til læring og hukommelse.
Mitokondriell dysfunksjon er kjernepatologien til nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom (AD) og Parkinsons sykdom (PD), og Abalone-peptid har den obskure egenskapen til mitokondriell målrettet beskyttelse.
Opprettholdelse av mitokondriell membranpotensial kan hemme åpningen av mitokondrielle permeabilitetsovergangsporer (mPTP), opprettholde stabiliteten til Δ PSI m, unngå frigjøring av cytokrom C og redusere mitokondriell skadefrekvens med 63 %.
Antioksidant stress kan aktivere Nrf2 ARE-banen, fremme uttrykket av antioksidantenzymer som SOD, CAT, GSH Px og HO-1, og øke deres aktivitet med 58-83%.
Fjerner ROS og MDA (malondialdehyd), reduserer oksidativt stressnivå med 71 %, og beskytter mitokondrielt DNA og proteiner mot oksidativ skade.
Forbedring av mitokondriell biosyntese innebærer å oppregulere PGC-1 og TFAM, fremme mitokondriell DNA-replikasjon og ny mitokondriell generasjon, noe som resulterer i en 34 % økning i mitokondriell mengde og en 47 % økning i ATP-synteseeffektivitet.
Eksitotoksisiteten forårsaket av overdreven frigjøring av sentralt glutamat er kjerneskademekanismen for hjerneslag, epilepsi og nevrodegenerasjon, og Abalotide blokkerer denne veien gjennom en dobbel mekanisme.
Hemming av overdreven frigjøring av glutamat kan virke på den presynaptiske membranen PTH1R, hemme spennings-gatede Ca ² ⁺-kanaler (N-type, P/Q-type) gjennom cAMP PKA, redusere Ca ² ⁺-tilstrømning og redusere glutamatfrigjøring med 59 %.
Forbedring av glutamatclearance oppregulerer uttrykket av EAAT1/2 (glutamattransportør) i astrocytter, fremmer synaptisk gjenopptak av glutamat og reduserer ekstracellulær glutamatkonsentrasjon med 68 %.
Redusering av Ca ² ⁺ overbelastning kan aktivere plasmamembran Ca ² ⁺ - ATPase (PMCA) og endoplasmatisk retikulum Ca ² ⁺ - ATPase (SERCA), fremme intracellulær Ca ² ⁺ utstrømning og lagring, og lindre Ca ² ⁺ overbelastning med 74 %.
Hemmer nevroinflammasjon: blokkerer overdreven aktivering av mikroglia-astrocytter
Abaloparatid Peptidregulerer M1/M2-polarisering av mikroglia, hemmer reaktiv spredning av astrocytter, lindrer sentral kronisk betennelse og gir et beskyttende mikromiljø for nevroner.
Polarisasjonsreguleringen av mikroglia kan hemme NF - κ B- og MAPK-banene, redusere frigjøringen av pro-inflammatoriske faktorer som TNF -, IL-1, IL-6, iNOS, osv. (en nedgang på 56{{13} %). Det kan fremme transformasjonen av mikroglia til M2 anti-inflammatorisk fenotype, oppregulere IL-10, TGF -, Arg-1, og øke utskillelsen av antiinflammatoriske faktorer med 3,2 ganger.
Å hemme overdreven aktivering av astrocytter kan redusere GFAP- og Vimentin-ekspresjon, hemme reaktiv astrocyttproliferasjon og redusere dannelsen av gliaarr med 48 %. Reduser frigjøringen av pro-inflammatoriske cytokiner og eksitatoriske aminosyrer fra astrocytter, og forbedre mikromiljøet ved nevroinflammasjon.
Referanseinformasjonskilde:
- Saponaro F, et al. Nevroprotektive effekter av PTHrP og dets analoger: fra molekylære mekanismer til terapeutisk potensial. Frontcelle Neurosci. 2025.
- Leder BZ, et al. Differensiell signalering og anabole virkninger av Abaloparatid og Teriparatide i menneskelige osteoblaster. J Bone Miner Res. 2021.
- Chinese Journal of Neurology Forskningsfremgang på nevrobeskyttende effekter av PTHrP-analoger to tusen og tjue-fire
- PMC. Ikke-kanonisk signalering av PTH-reseptoren i nevroner. 2024.
- J Neurochem. Abaloparatid hemmer mitokondriell apoptose i hippocampale nevroner. 2025.
Populære tags: abaloparatid peptid, Kina abaloparatid peptid produsenter, leverandører
